En Quake II en un intento desesperado de sobrevivir a los ataques de los Strogg, los humanos enviaron un ejercito de ataque al planeta natal de los Strogg.
El ejercito fué aniquilado inmediatamente, pero un marine se infiltró en la base debilitando sus defensas y matando al cerebro y lider de los Strogg: Makron.
Quake IV empezará con el completo y final ataque de las fuerzas de la Tierra contra las defensas planetarias de los Strogg.
La sequela se basará en un a combinación de misiones y batallas, parte de la campaña militar en el planeta de los Strogg. Las misiones serán indoor y outdoor, y podremos controlar vehiculos y usar armas como blaster, metralleta y pistolas.
